L'orientamento più diffiso è quello di considerare il toponimo di Botrugno di provenienza bizantina, con chiaro riferimento all'uva e ai vigneti che sorgevano su questo luogo.
Pare derivi dal greco "Botruomai" che significa produrre grappoli d'uva. Potrebbe derivare anche da "Botruoduros" (che ha delle uve).
"Botrugno dicesi fondato dai greci, e perché fecondo di uve appellato Botrugno dal greco Botruomai (produrre grappoli d'uva). Potrebbe scendere anche da Botruoduros (che ha delle uve) o da Bakkos (Bacco) che era il dio ubriaco (mainomenos), coltivatore così delle viti come degli alberi e delle frutta, per cui soleva unirsi a Cerere. In qualunque modo il suo concetto è l'uva e il vino. Lo rivela il nome, l'impresa comunale, l'autorità di coloro che l'affermano originato dalle vigne che vi teneva la vicina Muro, la viticoltura che vi si esercita ancora. Però io non lo credo greco, ma avente il nome di greca provenienza, perché i Greci furono i nostri padroni dal VI all'XI sec. cristiano".
(G. Arditi, La corografiafisica e storica di Terra d'Otranto, Lecce 1879, p. 68)
"Credo che in Botrugno si debba riconoscere la base Bòtros 'grappolo d'uva' e quindi vigneto e il formante genés, latogena. Botrugenum potrebbe aver indicato un terreno fertile di vigneti. Ma non sono in grado di documentare la mia ipotesi con le forme intermedie: tuttavia mi sembra di dover riconoscere nel vocabolo il carattere bizantino".
(G. COLELLA, Toponomastica pugliese dalle origini alla fine del M. E., Trani 1941, p. 450)
Può essere, poi, interessante riportare le varianti del nome principale e alcune denominazioni secondarie rinvenute nelle carte d'archivio: